در حالی که عوامل خطر شناخته شده‌ی زیادی برای ملانوما وجود دارند، دقیقا مشخص نیست که همیشه این سرطان چگونه رخ می‌دهد. به عنوان مثال، در حالی که اکثر خال‌ها هرگز به ملانوما تبدیل نمی‌شوند، اما برخی از آن‌ها ممکن است به این سرنوشت دچار شوند.
محققان برخی تغییرات ژنی را در داخل سلول‌های تشکیل‌دهنده‌ی خال پیدا کردهاند که ممکن است باعث تبدیل شدن آن‌ها به سلول‌های ملانوما شوند. اما هنوز دقیقا مشخص نیست که چرا برخی از خال‌ها سرطانی می‌شوند، در حالی که بیشتر آن‌ها سرطانی نیستند.
کدام تغییرات ژنی ممکن است منجر به ملانوما شود؟
DNA ماده‌ی شیمیایی موجود در هر یک از سلول‌های ماست که ژن‌ها را می‌سازد و عملکرد سلول‌ها را کنترل می‌کند. ما معمولا شبیه والدین خود هستیم زیرا آن‌ها منبع DNA ما می‌باشند. اما ژن‌های ما فقط بر روی ظاهرمان اثر نمی‌گذارند.
برخی از ژن‌ها زمانی را کنترل می‌کنند که سلول‌های ما رشد می‌کنند و به سلول‌های جدید تقسیم می‌شوند، اشتباهات DNA را ترمیم می‌کنند یا باعث می‌شوند سلول‌ها در زمانی که قرار است بمیرند، از بین بروند. اگر این ژن‌ها به درستی کار نکنند، این امر می‌تواند منجر به رشد خارج از کنترل سلول‌ها شود. به عنوان مثال:
- تغییرات در ژن‌هایی که به طور معمول به رشد، تقسیم یا زنده ماندن سلول‌ها کمک می‌کنند، می‌توانند منجر به فعال‌تر شدن بیش از حد این ژن‌ها و تبدیل شدن آن‌ها به انکوژن شوند. این ژن‌ها می‌توانند منجر به رشد خارج از کنترل سلول‌ها شوند.
- ژن‌هایی که به طور معمول به کنترل تقسیم سلولی کمک می‌کنند یا باعث می‌شوند سلول‌ها در زمان مناسب بمیرند، به عنوان ژن‌های سرکوب‌کننده‌ی تومور شناخته می‌شوند. تغییراتی که این ژن‌ها را خاموش می‌کنند، می‌توانند منجر به رشد خارج از کنترل سلول‌ها شوند.پ
- برخی از ژن‌ها به طور معمول به ترمیم اشتباهات در DNA سلول کمک می‌کنند. تغییراتی که این ژن‌های ترمیم DNA را خاموش می‌کنند، می‌توانند منجر به ایجاد تغییرات DNA در سلول شوند که ممکن است باعث رشد خارج از کنترل آن‌ها گردند.
جهش یا سایر تغییرات در هر یک از این نوع ژن‌ها ممکن است منجر به رشد خارج از کنترل سلول‌ها شود. تغییرات در چندین ژن مختلف معمولا برای تبدیل شدن یک سلول به سلول سرطانی مورد نیاز است.
جهش‌های ژنی اکتسابی
اغلب، تغییرات ژنی مربوط به ملانوما در طول زندگی فرد رخ می‌دهند و به فرزندان او منتقل نمی‌شوند (ارثی نیستند). گاهی اوقات به نظر می‌رسد که این جهش‌های اکتسابی، به طور تصادفی، بدون اینکه دلیل مشخصی داشته باشند، در یک سلول اتفاق می‌افتند. در مواقع دیگر، آن‌ها احتمالا در نتیجه‌ی قرار گرفتن در معرض یک علت بیرونی رخ می‌دهند.
به عنوان مثال، اشعه‌ی ماوراء بنفش (UV)، عامل اصلی ملانوما است. بیشتر اشعه‌های فرابنفش از نور خورشید می‌آیند، اما منشاء برخی از آن‌ها می‌توانند از منابع دست‌ساز مانند تخت‌های سولاریوم باشند. اشعه‌ی ماوراء بنفش می‌تواند به DNA سلول‌های پوست آسیب برساند. گاهی اوقات این اشعه بر ژن‌های خاصی تاثیر می‌گذارد که نحوه‌ی رشد و تقسیم سلول‌ها را کنترل می‌کنند. اگر این ژن‌ها دیگر به درستی کار نکنند، سلول‌های آسیب‌دیده ممکن است به سلول‌های سرطانی تبدیل شوند.
بسیاری از موارد ملانوما ممکن است تا سال‌ها پس از آسیب DNA ناشی از اشعه‌ی ماوراء بنفش ظاهر نشوند. کودکان و بزرگسالان جوان اغلب در معرض آفتاب شدید قرار می‌گیرند که شاید تا سال‌ها یا حتی دهه‌ها بعد منجر به سرطان نشود.
شایع‌ترین تغییر در سلول‌های ملانوما، جهش در انکوژن BRAF است که در حدود نیمی از ملانوماها یافت می‌شود. سایر ژن‌هایی که می‌توانند در ملانوما تحت تاثیر قرار گیرند عبارتند از NRAS، CDKN2A و NF1 (معمولا فقط یکی از این ژن‌ها تحت تاثیر قرار می‌گیرند).
ملانوماهایی که در کف دست، کف پا یا زیر ناخن‌ها (معروف به ملانومای عدسی آکرال) یا روی سطوح داخلی مانند دهان و واژن (ملانوم‌های مخاطی) شروع می‌شوند، اغلب دارای تغییرات ژنی متفاوتی نسبت به ملانوم‌هایی هستند که در نواحی تحت معرض نور خورشید ایجاد می‌شوند.
جهش ژنی ارثی
در برخی موارد، افراد تغییرات ژنی را از والدین خود به ارث می‌برند که به وضوح خطر ابتلا به ملانوما را در آن‌ها افزایش می‌دهد. ملانوماهای خانوادگی (ارثی) اغلب دارای تغییراتی در ژن‌های سرکوبگر تومور مانند CDKN2A، CDK4 یا BAP1 هستند که مانع از انجام کار طبیعی این ژن‌ها در کنترل رشد سلولی می‌شود. این مساله می‌تواند در نهایت منجر به سرطان شود.
برای برخی از افرادی که سابقه‌ی قوی خانوادگی ملانوما دارند یا چندین مورد ابتلا به ملانوما داشته‌اند (یا ملانوماهایی که در سنین پایین شروع شده‌اند)، پزشکان ممکن است مشاوره‌ی ژنتیک و آزمایش را درخواست کنند تا ببینند آیا این فرد جهشی در یکی از این ژن‌ها (یا ژن‌های احتمالی دیگر) دارد که خطر ابتلا به ملانوما را افزایش دهند یا خیر.
برخی از افراد، مانند آن‌هایی که گزرودرما پیگمنتوزوم (XP) دارند، تغییری را در یکی از ژن‌های XP (ERCC) به ارث می‌برند که این ژن به طور معمول به ترمیم DNA آسیب‌دیده در داخل سلول کمک می‌کند. تغییرات در یکی از این ژن‌ها می‌تواند منجر به تولید سلول‌های پوستی شود که در ترمیم DNA آسیب‌دیده در اثر اشعه‌ی ماوراء بنفش مشکل دارند، بنابراین احتمال ابتلای این افراد به ملانوما، به ویژه در قسمت‌هایی از بدن که در معرض آفتاب قرار دارند، بیشتر است.
جهش‌های ژنی گاهی اوقات می‌توانند بر درمان تاثیر بگذارند!
برخی از تغییرات ژنی یافت شده در سلول‌های ملانوما، اهداف خوبی برای داروها و کمک به درمان این بیماری هستند. به عنوان مثال، داروهایی که به طور خاص سلول‌هایی را با تغییرات در ژن BRAF یا ژن KIT هدف قرار می‌دهند، اکنون برای درمان ملانوماهای پیشرفته با این تغییرات استفاده می‌شوند.
